Le jeu se déroule à l'intérieur du Seattle Grace Hospital. Il s'agit d'un hôpital prestigieux, le meilleur de la côte-ouest américaine, peut-être même, le meilleur de tous les Étas-Unis.
Vous faites parti du personnel de cet hôpital réputé. (Pour avoir une idée de postes que vous pouvez occuper, voyez le sujet Postes et Emplois.) Vous y passez la plus grande partie de vos journées. Dans l'hôpital, vous travaillez fort et vous occupez de patients auquels vous tentez de rendre la santé. (Pour mieux comprendre comment "fonctionnent" les patients dans le jeu, veuilez lire le sujet Les Patients.) En plus de sauver des vies, vous bien des choses avec vos collègues et de poignantes histoires d'amitié et d'amour se développent entre les murs de l'établissement.